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检验医学与遗传病学二染色体病检验
作者：黄山
单位：贵州省临床检验中心
一、唐氏综合征
唐氏综合征（MIM），又称先天愚型。该综合征在活产婴儿中的发生率约为1/~1/，是人类最常见的染色体病之一。唐氏综合征的发生与生殖细胞减数分裂时染色体不分离或染色体断裂后的错误重接相关。
唐氏综合征患者的主要临床表现为特殊面容、智力低下和体格发育迟缓。特殊面容常表现为睑裂小，眼距宽、内眦赘皮、外眼角上翘、鼻梁低平、外耳小、低位耳、上腭高尖、常张口伸舌、流涎多。智力测试显示患者的智商在25%~50%；体格发育迟缓常表现为身材矮小、头围小、骨龄落后、出牙延迟且错位、四肢短、手指粗短、小指向内弯曲。肤纹特征有掌纹为猿线（通贯手）、手掌轴三角（atd角）增大，第4、5指桡箕增多。此外，约40%的患者伴有先天性心脏病等内脏畸形，白血病和阿尔茨海默病的发生率也比正常人群高10~30倍。患者的平均寿命约为50岁，易患白血病是患者寿命较短的原因之一。男性患者一般没有生殖能力，而女性患者可以生育。患者的临床表现是诊断唐氏综合征的基础，而确诊有赖于外周血、羊水或绒毛细胞的染色体检查和核型分析。
1.外周血淋巴细胞染色体检查
该项检查是诊断出生后唐氏综合征患者的必选项目。常见的染色体异常有3种类型：①单纯三体型：核型为47，XX（或XY），+21。②易位型：多数核型为46，XX（或XY），－14，+t（14q21q）；少数为46，XX（或XY），－21，+t（21q21q）。③嵌合型：核型为46，XX（或XY）/47，XX（或XY），+21。
2.母体血清或羊水甲胎蛋白检查
这是一种筛查项目。母体血清或羊水甲胎蛋白的取样时间在孕15~20周。甲胎蛋白水平超过正常，除了提示为神经管缺陷外，也提示可能为唐氏综合征和Edwards综合征。上述筛查结果阳性的孕妇应进行产前胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查。
3.胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查
胎儿绒毛为分裂细胞，不需要细胞培养就可检测染色体异常，取样时间为孕7~9周；羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，需要对羊水细胞进行传代培养，然后才能进行染色体核型分析和产前诊断，通常取样时间在孕15~18周。染色体核型分析方法同外周血淋巴细胞。
4.荧光原位杂交（FISH）
用于羊水细胞的染色体检查。由于21q22.2区域为唐氏综合征的关键区（DSCR），故将该区域的序列制成探针，与未经培养的羊水细胞进行荧光原位杂交（FISH）和分析就可检出染色体异常。该法不仅可缩短产前诊断的时间，而且还有操作简便、性能稳定等优点。
单纯三体型唐氏综合征的实验室诊断应与Edwards综合征和Patau综合征等加以鉴别，其中唐氏综合征多了1条21号染色体，而Edwards综合征多了1条18号染色体，Patau综合征多了1条13号染色体。易位型唐氏综合征应与由于结构异常所导致的各种染色体病加以鉴别，此时最好采用高分辨显带技术加以确诊。
二、Edwards综合征
Edwards综合征，又称18-三体综合征，群体发病率约为1/，男女之比约为1∶3，女性患者多于男性患者。Edwards综合征的发生大多为配子形成过程中18号染色体的不分离所致。母亲的生育年龄与Edwards综合征有关。
Edwards综合征的临床表现比唐氏综合征严重，主要包括特殊面容，头小而长、枕骨突出、小眼、耳位低、小下领、唇裂或腭裂。大多胸骨短、乳头小且两乳头距离较远，部分患者有肾脏畸形，如马蹄肾、多囊肾、双输尿管、肾盂积水等。90%的患者有先天性心脏病，如室间隔缺损、房间隔缺损或动脉导管未闭。患者有特殊握拳姿势，手指屈曲，示指叠压中指，小指叠压无名指。足后跟凸出，呈摇篮足。患者可有脑发育异常，如胼胝体缺陷、脑膜脊髓膜膨出、脑积水，导致严重的智力低下。此外，患者有生长发育迟缓，骨骼和肌肉发育不良、肌张力升高等。男性患者常有隐睾。嵌合型Edwards综合征患者的症状差别很大，从接近正常到出现严重的临床表现不等。
确诊必须做外周血、羊水或绒毛的染色体检查和核型分析。如果患者为D组与E组染色体之间的易位或E组与G组染色体之间的易位所导致的易位型18-三体综合征，则需要对患者双亲进行染色体核型分析，以便检测出携带者的来源。
1.外周血细胞染色体检查
三体型核型为47，XX（XY），+18；嵌合型核型为46，XX（XY）/47，XX（XY），+18。其余核型还有四体型核型，如48，XXY（XXX），+18等。
2.胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查
胎儿绒毛取样时间为孕7~9周；羊水细胞取样时间为孕15~18周。染色体检查方法及异常核型同外周血淋巴细胞。
3.荧光原位杂文（FISH）
用于羊水细胞的染色体检查。将该探针与未经培养的羊水细胞进行荧光原位杂交和分析，以检出异常染色体。
三、Patau蛛合征
Patau综合征，又称13-三体综合征。是相对少见的常染色体病，群体发病率约为1/~1/。约75%的Patau综合征患者源于受精后染色体有丝分裂过程中的错误，25%则是由于双亲中一方为13号染色体平衡易位的携带者遗传所致。同样，Patau综合征的发生率也与母亲的妊娠年龄呈正相关关系，孕妇年龄超过35岁风险增高。
Patau综合征的存活率低，多在婴儿期夭折，平均寿命不到天。主要临床表现为严重智力低下、肌张力亢进或极度低下；患者前脑发育差，无嗅脑头部、小头畸形；眼部虹膜缺失、小眼或无眼、内眦赘皮、眼距增宽、低位耳，唇、腭裂。患者还存在各种类型的先天性心脏病。四肢出现各种畸形，如多指（趾）、足内翻。肤纹变化有手掌腕部T点高位、通贯手、指纹中弓形纹多等。
Patau综合征的确诊必须进行染色体检查和核型分析。临床诊断时需与唐氏综合征和Edward综合征加以鉴别。
1.外周血细胞染色体检查
常见核型为47，XX（XY），+13，约占75%~80%；嵌合体46，XX（XY）/47，XX（XY），+13约占10%；易位型三体约占10%。
2.胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查
患儿母亲再次怀孕时应在孕早期进行胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查。
3.分子细胞遗传学技术
应用荧光原位杂交（FISH）技术检测外周血细胞、羊水细胞或绒毛细胞中染色体的变化及间期核中染色质的变化。
四、猫叫综合征
猫叫综合征（CdCS），又称5p-综合征，这是由于患儿在婴幼儿期有类似猫叫样的哭声而得名。该综合征在活产婴儿中的发病率约为1/0~1/1，没有种族和性别差异。
猫叫综合征是由于生殖细胞形成过程中5号染色体短臂1区3带（5q13）到其末端发生断裂后远端部分丢失所致，其中引起猫叫样哭声的关键区域在5q15.3。婴儿期猫叫样哭声与患儿的喉头部发育异常有关。此外，定位于5p15.33的人端粒酶逆转录酶（hTERT）缺失也会引起该病的部分表型。该综合征大部分患者源自新发突变，约10%~15%的患者其双亲之一为平衡易位携带者。
猫叫综合征患儿的特征性临床表现是婴儿期哭声似猫叫，表现为哭声尖细、音质单调、声波异常似猫叫，这种特殊的哭声随着婴儿的长大而渐渐变得不明显，因而在较大的婴儿会导致诊断困难。头面部异常有小头，大、小脑萎缩，脑室扩张、圆形脸、眼距宽、眼裂下斜、内毗赘皮、视神经萎缩、白内障、耳位低、鼻梁扁宽等；骨骼方面有脊柱侧凸、肋骨畸形；约10%的患者有先天性心脏病、肌张力低下及喂养困难；还有肾畸形等；婴儿期肌张力低下，成年肌张力亢进；所有的患者都有不同程度的智力低下，以严重者居多，可有语言障碍、行为障碍等异常。
确诊需要进行显带染色体检查或高分辨染色体核型分析。临床诊断时该综合征应与Wolf综合征（4p-综合征）加以鉴别。后者没有猫叫样哭声，另外常有颅骨、颅顶发育不良，虹膜缺损、钩形鼻、男性尿道下裂等。最关键的区别在于后者的染色体缺失发生在4号染色体短臂，核心区域为4p16.3。
1.外周血细胞染色体检查
由于该综合征由结构畸变所致，故建议进行高分辨染色体检查以明确缺失部位。患者常见的核型为46，XX（XY），del（5）（p15.1）。其他核型还有：46，XX（XY），r（5）；46，XX/46，XY，del（5）（p13）；46，XX，del（5）（p14）等。
2.胎儿绒毛或羊水细胞染色体检查
有出生前诊断指征的孕妇应接受绒毛或羊水细胞染色体检查，一旦发现异常应终止妊娠。
3.分子遗传学检查
应用荧光原位杂交（FISH）技术可检测SEMAF、CTNND2和hTERT基因是否存在缺失。
五、Turner综合征
Turner综合征，又称性腺发育不全综合征或先天性卵巢发育不全综合征，是人类常见的性染色体病之一，在活产女婴中的发病率约为1/。Turner综合征是由于减数分裂过程中性染色体的不分离所致。另外，约25%的Turner综合征形成于卵裂期的染色体不分离，可导致嵌合体的发生。约20%由于X染色体断裂后的错误重接所致，可形成多种结构异常。如环形X染色体、等臂X染色体、部分缺失的X染色体等。
