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肿瘤标志物在临床应用中应注意的问题
李琦中医院检验科
目前肿瘤标志物在肿瘤诊断、判断预后和转归，评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都发挥了越来越大的实用价值，其在临床肿瘤学中的重要意义已普遍被临床医师所认识。但是，肿瘤标志物在临床上的广泛应用也带来了一些问题，如何正确的理解肿瘤标志物的临床意义显得越来越重要。
（一）高危人群中恶性肿瘤的早期检测
如果一种肿瘤标志物能满足“理想肿瘤标志物”的标准，则该标志物可用于普查，但实际上没有一种肿瘤标志物的特异性和灵敏度均能达到%，从而使肿瘤标志物用于普查受到限制。但AFP、PSA等少数肿瘤标志物是例外，例如：在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测AFP；怀疑有胚胎细胞肿瘤时检测AFP和HCG；男性大于50岁的前列腺肿瘤患者检测PSA、FPSA；怀疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。
（二）肿瘤定位
肿瘤标志物基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，只有极少数的肿瘤标志物如前列腺特异性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。
（三）初步诊断
肿瘤标志物无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭肿瘤标志物进行确诊，但肿瘤标志物有助于临床鉴别诊断。值得注意的是有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平相关：CEA和结肠直肠癌；CA和卵巢癌；CYFRA21-1和肺癌。
（四）分期
大多数肿瘤标志物与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期（如几乎所有的肿瘤标志物在肿瘤晚期时呈现较高的浓度）之间通常存在着关联，但这只是就总体而言，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以个体肿瘤标志物的浓度来精确地指示各期肿瘤。
（五）疗效监测
肿瘤标志物最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的肿瘤标志物可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”（检测极限以下），以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。
治疗中或治疗后肿瘤标志物浓度变化有3种基本类型：①浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；②浓度明显下降但仍持续在正常水平以上或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移；③浓度下降到正常水平一段时间（约数月）后，又重新增高，提示复发或转移。通常，为了确定何种肿瘤标志物适宜监测疗效，最好在手术前检测一组肿瘤标志物，然后选择升高的肿瘤标志物作为监测指标，少数肿瘤也可采用组合肿瘤标志物来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。值得注意的是，如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。对肿瘤标志物的首次检测与复查间隔时间的设置应根据不同肿瘤标志物的半衰期确定。图1以CA15-3为例显示了CA15-3在乳腺癌治疗监测中的作用。
图1CA15-3在乳腺癌治疗监测中的作用
（六）预后
就预后而言，有效治疗后的治愈水平与某些肿瘤治疗前的基础水平存在一定关系。通常基础水平越高，越可能处于癌症晚期，且预后较差；基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发时间的延长和存活期延长。图2以CA15-3为例显示了CA15-3与乳腺癌疾病进程的关系。
图2CA15-3与乳腺癌疾病进程的关系
（七）肿瘤标志物的动态观察和联合检测
目前虽然肿瘤标志物指标越来越多，但至今仍没有一种标记物是对肿瘤完全特异的，其使用仍然有很大的局限性。故此，近年来国内外学者一致认为动态观察和多种标志物联合检测，并紧密结合临床表现，特别是影像特点综合判断，是提高肿瘤诊断阳性率最富有成效的方法与措施。
1．动态记录肿瘤标志物的浓度变化
肿瘤标志物测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月4ug/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加（每6个月2～4ug／L）表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的肿瘤标志物浓度增加时，应在短期内(14—30d)进行重复测定。
2．定期测定肿瘤标志物浓度
应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者肿瘤标志物的原始值，治疗后第1～2年，应每月测定（测定时间应根据肿瘤标志物的半衰期，通常在2～14d完成）；至浓度明显下降后，每3个月测定1次；第3～5年，应每年测定1～2次；第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、肿瘤标志物浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定肿瘤标志物浓度。
3．联合检测肿瘤标志物
同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的肿瘤标志物，也可有不同的肿瘤标志物。因此，选择一些特异性较高的肿瘤标志物联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用肿瘤标志物常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。肿瘤标志物的组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，肿瘤标志物的组合测定应同时考虑灵敏度和特异性。常见肿瘤标志物的联合使用见表1。
表1常见肿瘤标志物联合检测的临床应用
（八）肿瘤标志物检测的影响因素
1．检测方法的影响
对于肿瘤标志物的测定，目前除AFP和CEA外，其他均没有国际标准品，这给肿瘤标志物测定的质量控制和标准化带来了困难。因此应该特别注意在对患者进行连续监测的过程中，应尽量在同一实验室检查，并避免改变分析系统（包括仪器和试剂）。
2．样本的影响
若从采血到血清分离的时间60min，NSE浓度会因其从血小板中释放而增高；若皮肤接触样本试管内壁可使SCC浓度升高；若样本被唾液污染，可导致SCC、CA、CEA升高；溶血可以导致NSE升高；黄疸样本会引起PSA结果升高。
3．生物学影响因素
年龄对肿瘤标志物浓度有显著影响，一项研究表明66-99岁健康个体中，至少有40%的个体CA19-9、CEA、CA72-4、CA15-3、AFP和PSA出现一项升高。
参考文献：
1.马望主编．临床肿瘤学[M]．第1版．北京：人民卫生出版社．．
2.府伟灵，徐克前主编．临床生物化学检验（第5版），北京：人民卫生出版社，．
3.（德）托马斯主编；朱汉民等译．临床实验诊断学：实验室结果的应用和评估，上海：上海科学技术出版社，．
延伸阅读……
产前筛查，二联、三联、四联，傻傻分不清什么是产前筛查?
通过经济、操作简便、安全性佳、风险性低，准确性高，监测面广，可行性强、依从性好的无创的生化或超声检测方法，查找出患有某种严重遗传病症相对高风险的个体，建议进行相应的咨询和诊断措施。确诊后给予病人帮助和支持以决定是否继续妊娠和采取相应的措施，从而最大限度地减少异常胎儿的出生，提高整个国家的人口素质。产前筛查是一个涉及临床、助产士、实验室、超声、流行病学和公共健康领域等多学科、多部门的医学活动。
产前筛查的意义
孕妇筛查项目通常基于2个方面：减轻面对重大孕期疾病危机的夫妇的压力和负担。为社会减轻经济负担。
我国是人口大国，也是出生缺陷和残疾高发国家。所以目前中国卫生部推荐对发病率更高的唐氏综合征（21三体综合征）、爱德华氏综合征（18三体综合征）和开放性神经管缺陷（ONTD）开展相应的筛查。
通过三级预防网络，有效减少出生缺陷和先天残疾儿发生。
1级：孕前保健。
2级：孕期保健（产前筛查与诊断）。
3级：新生儿筛查（早发现早干预）
产前筛查对象
建议所有孕妇都考虑接受产前筛查，因为唐氏儿智力严重低下，生活不能自理且无法治愈。各级卫生机构开展唐氏综合征预防工作，目的是减少出生缺陷的发生率。
产前筛查方法
先进的微粒子化学发光免疫分析技术测定孕妇血清标记物：
(1)人绒毛膜促性腺激素B亚单位(BhCG)。
(2)甲胎蛋白（AFP）
(3)游离雌三醇（uE3）
(4)抑制素A(InhibinA)
结合孕妇的年龄、孕周，体重、彩超等临床信息，通过风险评估软件算风险值。
产前筛查时间
孕早期筛查：开展时间在孕9-13+6周。
需要使用孕妇血样和超声检查结果来评估风险。
超声指标是指胎儿颈部透明带（NT）厚度。
关于NT
唐氏筛查较好的单体指标能够非常好的区分正常胎儿和出生缺陷胎儿但测量结果只有几个毫米，准确的测量有一定难度必须由被相关机构认证的有资质医师进行操作，不同医师测量结果尚存在差异，不是所有的孕妇都能及时参加，且孕早期筛查只能筛查唐氏综合征，不能评估神经管畸形的风险。
孕中期筛查：孕中期筛查是目前国内最常见的筛查方法。
开展时间孕14-20+6周（最佳时间在15-20周）
需要使用孕妇血样来评估风险根据对孕妇血样所检测的标记物数量不同，分为二联筛查、三联筛查和四联筛查。
孕中期可筛查唐氏综合征（21三体综合征）、爱德华氏综合征（18三体综合征）和开放性神经管缺陷（ONTD）。
普通筛查怎么做？效果如何？
抽取孕妇静脉血，检测母体血清中甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素B亚单位(BhCG)及游离雌三醇（uE3）（即二联合三联筛查）的浓度评估风险度，检出率仅为60-70%。
四联筛查怎么做？效果如何？
抽取孕妇静脉血，检测母体血清中甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素B亚单位(BhCG)、游离雌三醇（uE3）和抑制素A的浓度，并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等综合分析，察看胎儿是否在染色体方面的异常，从而评估风险度。检出率可达到80%以上。
产前筛查主要胎儿出生缺陷疾病及危害
（1）遗传性染色体疾病：遗传性染色体疾病是指由于染色体数目或结构异常而引起的一大类遗传病。目前常见的遗传性染色体病包括唐氏综合征（21三体综合征）、爱德华氏综合征（18三体综合征）和13三体综合征（帕陶氏综合征）。21三体综合征又称先天愚型，是胎儿最为常见的由常染色体畸变所导致的出生缺陷类疾病。患儿临床特征为智能障碍、体格发育落后和特殊面容，并可伴有多发畸形。18三体综合征是次于先天愚型的第二种常见染色体三体征，主要表现为发育及成长速度异常迟缓、智力障碍和肾脏不健全，在妊娠6-8周开始出现。13三体综合征患儿的畸形和临床表现要比21三体严重，主要表现为智力发育障碍、癫痫和肌张功能低下等。
（2）神经管缺陷：是一种严重的畸形疾病，神经管是胎儿的中枢神经系统。主要是叶酸缺乏导致。许多种类基因的表达或突变与神经系统发育、神经管畸形有关，临床表现为主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、隐性脊柱裂、唇裂及腭裂等。
来源：超声联盟
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