明察秋毫深扒各种心境稳定剂的副作用中

1丙戊酸盐Valproate

常见较轻的不良反应（AEs）包括胃肠道AEs、包括震颤及镇静在内的神经系统症状，以及无症状性肝转氨酶升高，后者具有剂量依赖性，故降低剂量或可改善。

血液系统改变

主要包括血小板及白细胞减少，发生率5-60%；通常无症状，在停药后可完全逆转。20%的患者可能存在剂量依赖性血小板减少，但一小部分病例血小板计数可50,/μl，此时VPA血药浓度总体较高（80–μg/ml），患者可表现出瘀点、瘀斑等相应症状。其他相对少见的情况包括凝血病、贫血、白细胞减少及低纤维蛋白原血症，常见于高剂量时（μg/ml）。

转氨酶升高

使用VPA的患者中，无症状性转氨酶升高的发生率约为40%，肝脂肪变性为61%。由于肝脏问题导致停用VPA的情况并不多见。尽管发生频率不高，也非剂量依赖性，但特发性肝衰竭可能致命，须重视，潜在危险因素包括年龄＜3岁（不太可能出现在双相障碍[BD]的治疗中），联用抗癫痫药物及发育迟滞。

胰腺炎

多为轻度，但可能致命；主要累及癫痫患者，但BD患者同样可能出现，40%出现于治疗前3个月，70%出现于治疗第1年。该AEs为特发性，无法预测，但已确定的危险因素包括低龄及联合用药。

高血氨继发脑病

曾于癫痫队列中被描述，起病较急（1周内），症状通常在3-4天内出现，立即停用药物可逆转。联用抗癫痫药物是危险因素，但此种情况不太可能出现在BD患者中。遗传素因可能也是危险因素，故BD患者也应考虑。

体重增加

长期治疗时常见。VPA单药治疗时，体重较基线增加＞10%的发生率约为50%，可能影响患者对治疗的接受度。可能在用药2-3个月后即出现，并在治疗过程中持续数月至数年。一项随访超过10年的研究显示，长期使用VPA与腹型肥胖相关。在癫痫患者中，丙戊酸盐单药使用时间与加速动脉粥样硬化相关。

高雄激素症状

VPA可升高雄激素水平，导致女性患者出现多毛、痤疮及脱发等症状，发生率约0.5-4%；通常程度较轻，且为一过性。多囊卵巢综合征（PCOS）须重视：接受VPA治疗的女性患者PCOS发病率约为使用其他抗癫痫药物者的1.95倍。两项对照研究显示，VPA并不显著升高催乳素水平。

神经系统症状

血药浓度较高时，VPA可导致细颤，降低药物剂量可加以改善；在老年人中，低剂量治疗多年后可能导致帕金森征。VPA可能导致与治疗相关的轻度认知功能损害，主要影响精神运动速度、注意及记忆。

对后代的影响

VPA单药治疗下，后代宫内先天畸形率为6-11%，重大畸形风险高于卡马西平及拉莫三嗪。除对胎儿的即刻风险之外，妊娠期暴露于VPA可能对后代造成长期影响：相比于其他抗癫痫药物，后代6岁时的智商（IQ）较低。胎儿暴露于VPA与认知能力下降存在剂量依赖关系，涉及多个认知方面。视具体对比药物的不同，暴露于VPA的儿童的平均智商较暴露于其他抗癫痫药物者低8-11。

2锂盐Lithium

常见急性AEs通常为一过性，包括胃肠道紊乱（恶心、味觉障碍、呕吐、食欲下降及腹泻）、疲劳、无精打采、烦渴、多尿及外周静息状态下的细颤。这些AEs多发生于起始锂盐治疗或血锂水平快速增加时，可通过降低药物剂量加以管理，

皮肤AEs

主要为痤疮，发生率3.4-45%，尤其多见于男性，通常在锂盐治疗第1周内出现。锂盐相关银屑病的发病率估计为1.8-6%。

认知AEs

轻度认知受损症状在血锂浓度较高时较常见。与体重增加及情感迟钝类似，认知AEs同样是患者尤其难以忍受的AEs。然而，meta分析显示锂盐对认知功能的损害微乎其微，而血锂浓度对认知功能的影响仍未得到澄清。

震颤

发生率可达65%，严重震颤可能是锂盐中毒的征象。另外，恶心、腹泻及视物模糊同样可能是中毒的征兆。

肾功能损害

长期使用锂盐可影响肾功能，肾损害可能于多年锂盐治疗后发生。尽管锂盐可降低肾小球滤过率（GFR），但这一损害在大部分患者中并无临床意义。长期锂盐治疗极少导致终末期肾病，在使用锂盐超过15年的患者中发病率为1%，在全部使用锂盐的患者中为0.53%，一般人群为0.2%。年龄较大的锂盐使用者慢性肾脏病、急性肾损伤及肾性尿崩症的6年期患病率分别为13.9%、1.3%及3.0%。

甲状腺功能异常

使用锂盐的患者中，甲状腺功能减低的患病率约为20%，50%的患者可能出现甲状腺肿。相比于男性，女性患者更易出现甲状腺功能异常，她们中的22%可出现甲状腺功能减低，且使用锂盐10-20年者的风险与使用超过20年者并无差异。

甲状旁腺功能异常

锂盐对甲状旁腺功能具有显著影响，可导致甲状旁腺功能亢进及高钙血症。使用锂盐的患者甲状旁腺素（PTH）及钙离子水平显著升高，罹患甲状旁腺功能亢进（8.6%）及高钙血症（24.1%）的比例显著更高。

（然而，锂盐对于高催乳素血症风险较高的BD患者可能是安全的选择：此类药物可降低血催乳素水平，尤其是长期治疗时。）

体重增加

Meta分析显示，使用锂盐者出现具有临床意义的体重增加（＞7%）的比例显著高于安慰剂。

心脏电生理异常

治疗剂量的锂盐与心房及心室的电不稳定性相关，但这些改变应为视为患者对心血管不良事件较为敏感的风向标，而非具有临床意义的异常。

性功能障碍

发生率约为三分之一，可能导致治疗依从性下降。临床报告显示，锂盐可减少性相关的观念及性欲，恶化勃起功能障碍，降低性满意度。

致畸风险

从绝对意义上讲相对较低。后代心脏发育不良可在妊娠早期通过超声扫描得以识别，并在宫中得以纠正；权衡利弊后，妊娠期停用锂盐或许并不合理。

3拉莫三嗪Lamotrigine

在BD长期治疗中，拉莫三嗪（LMT）的耐受性良好，对于以抑郁相为主的BD患者可谓较好的治疗选择。针对12项安慰剂对照研究的汇总分析显示，拉莫三嗪最常见的AEs包括头痛（24.4%）、恶心（12.8%）及各种皮疹（8.2%），与安慰剂相仿。LMT组患者发生镇静的风险高于安慰剂，且与剂量无关。

与其他抗惊厥药相比，LMT在神经认知方面的安全性较好；LMT对代谢指标及癫痫患者动脉硬化无显著影响，导致体重增加的证据更少；LMT与癫痫患者性功能的改善相关。

皮疹

LMT的常见AEs，使用推荐治疗剂量的患者中发生率接近10%。皮疹的形式可以从荨麻疹到多形红斑，再到包括高敏综合征、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症在内的严重反应。总体而言，在遵循推荐滴定策略的患者中，严重皮疹的发生率很低。针对安慰剂对照研究的分析显示，成人患者LMT单药治疗时严重皮疹（包括Stevens-Johnson综合征在内）的发生率约为0.08%（0.8/1），联合治疗时约为0.13%（1.3/1）。

对后代的影响

宫内暴露于LMT的胎儿发生重大先天性畸形的比例为1.9%，剂量超过mg/d被视为具有致畸风险。与一般人群相比，拉莫三嗪与唇裂风险10-24倍的升高相关。目前认为，就认知方面而言，胎儿暴露于LMT较其他抗癫痫药相对安全。

4卡马西平/奥卡西平Carbamazepine/Oxcarbazepine

卡马西平（CBZ）的耐受性问题并不少见，治疗指数相对较低。最常见的AEs包括共济失调、恶心、头晕、困倦、呕吐、视觉模糊、复视；相对少见的AEs包括便秘、口干、勃起障碍、脱发、头痛、光敏、多尿及耳鸣。

严重及危险生命的AEs主要为变应反应（Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症）。这些AEs与特殊的HLA-抗原表达（HLA-B2）相关，在亚洲人群中常见。

血液系统改变

包括少见但严重的再生障碍性贫血（AA）、粒细胞缺乏症及全血细胞减少。使用CBZ的患者中，轻度贫血的发生率小于5%，持续性白细胞减少的发病率为2%。致命的再生障碍性贫血很少见，但很严重，发生率为1/50。CBZ所致血小板减少同样少见，治疗开始不久后出现；通常无症状，但也可能表现为皮疹、发热及关节痛。

心律失常

CBZ可导致心动过缓及阿-斯发作，故应避免用于存在房室传导问题的患者。

性腺机能减退

CBZ可降低雌二醇、孕酮及睾酮水平，导致女性停经或月经稀发及男女性的性功能障碍及生育力低下，但上述问题在停药后均可完全逆转。包括CBZ及奥卡西平（OXC）在内的酶诱导剂可降低生殖激素水平，表现为性方面的AEs。

系统性红斑狼疮样症状

虽然少见，但CBZ可导致类似系统性红斑狼疮的症状，可能于CBZ治疗开始后数月甚至数年后出现，症状通常较轻。

甲状腺指标改变

奥卡西平（OXC）及CBZ均可导致甲状腺素及血游离甲状腺素水平变化，但TSH水平正常。上述异常并无显著临床意义。

动脉粥样硬化

CBZ并不导致显著的体重增加，但CBZ单药治疗的时长与癫痫患者动脉粥样硬化的加速形成显著相关。

认知副作用

CBZ与OXC所导致的认知问题通常为轻度，主要累及精神运动速度、注意及记忆。

致畸性

CBZ具有致畸性，后代于宫内暴露后发生先天畸形的绝对风险为2.9%，其中神经管缺陷（主要是脊柱裂）的风险约为0.5-1%。大部分研究认为，后代较差的认知转归不应归因于CBZ暴露。

“关于OXC”

作为卡马西平的备选药物，OXC并不常用于BD的治疗。然而，OXC同样与其他药物存在相互作用；另外，低钠血症在使用OXC的患者中较CBZ更为多见及严重，当患者联合应用利尿剂及SSRIs时更为常见。

文献索引：MurruAetal.ManagementofAdverseEffectsofMoodStabilizers.CurrPsychiatryRep.Aug;17(8):.doi:10.7/s--0-z.

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