当前位置：脊柱裂 > 脊柱裂预防 > 颅脊柱裂是怎样形成的 >
颅脊柱裂是怎样形成的
神经发育的最初结构是神经板（Neuralplate,NP），神经板最初像一个圆盘，那么它是怎么一步一步发育为复杂的中枢神经系统，也就是脑和脊髓的呢？此外，颅脊柱裂是神经管畸形中最为严重的表型（表型太严重，好奇者自行百度表型，做好心理准备），是指从脑到脊髓神经管闭合失败的表型，通常有这种表型的胎儿一般会形成死胎、流产，那么颅脊柱裂的形成机制是什么呢？伦敦大学儿童健康中心的Copp’s实验室最近发表了一篇综述，对于神经管闭合的过程从细胞和分子水平加入最新研究进行总结综述，我们将分几个部分进行介绍，今天是第一部分：神经板的汇聚延伸过程，同时也说明了颅脊柱裂是怎么形成的？
神经管的形成是发育过程中的一个重要事件，脊椎动物神经管闭合的过程是一个复杂的形态发生过程，现有报道已有多个基因参与其中。如下图所示，初级神经管（primaryneurulation）是从神经板开始，通过不同的步骤逐步完成:由神经板被诱导分化开始，然后弯曲产生神经褶，随之逐渐向中线增厚，最后神经褶顶部融合完成神经管的闭合。如下图所示，在哺乳动物中神经管的闭合是通过沿着体轴的多个位点进行程序性的拉拉链的方式闭合的，而在鸟类中神经管闭合的过程更为简化，在两栖动物中所有的体轴几乎在同一时间闭合。尽管不同物种中的初级神经管闭合机制不同，但物种中的次级神经管(Secondaryneurulation)闭合都是非常相似的，在这个过程中，在发育中的尾芽(Tailbud)部位神经管前体细胞形成的一条实体线变成“管道”形成一个神经上皮层环绕的腔管，而不通过神经褶闭合形成。
神经管闭合的过程不仅有神经上皮层细胞(NE)的参与，还包括了非神经外胚层(NNE)、中胚层(PM)和脊索细胞(NC)的参与。在所有物种中，神经管形成的初始过程都是内外侧的汇聚和吻尾轴的延伸。汇聚延伸（convergenceandextension,CE）的过程是使神经板在形成神经管之前具备了特有的形态，这一过程与非经典Wnt/平面细胞极性通路相关（planarcellpolaritypathway,如下图）。相应的干扰了这条通路则会引起异
常的汇聚延伸。而这条通路从果蝇到高等脊椎动物都非常保守。该通路缺陷可以导致汇聚延伸失败，引起神经板太宽从而不能到达中线融合。有这种缺陷的小鼠闭合点1闭合失败从而导致颅脊柱裂，即从中脑到整个脊髓均不能闭合。该通路缺陷或者突变引起的颅脊柱裂表型在人类、小鼠和斑马鱼中均得到验证。此外，平面极性细胞通路基因的纯合突变显示出颅脊柱裂表型，而其杂合突变或者复杂杂合突变体可发展为脊柱裂，说明该通路在脊髓神经管闭合时期也发挥着控制作用。不过即使是在颅脊柱裂的胚胎中，前脑的闭合也是正常的，说明平面极性细胞通路在最吻端的作用相对较弱。此外Fat/Dachsous/Four-jointed途径是平面极性细胞通路的上游或者平行通路，该通路的基因突变的小鼠为露脑或者无脑儿表型。
尽管在所有脊椎动物中汇聚延伸对神经管闭合必不可少，但实际上汇聚延伸的细胞机制在不同动物中有不同的神经板结构。例如在两栖动物中神经板由两种形式组成：神经上皮细胞形成的表层和深层的间充质细胞。在斑马鱼中神经板组织是单层、双层或者多层的，神经板细胞形成柱状的上皮特征，缺乏顶底极性。相反，在两栖动物和哺乳动物中，需要不同的顶底极性和动力间核移行形成的不同核定位。内外夹层的深处神经细胞参与了两栖动物中神经汇聚延伸的细胞机制，形成了细长的神经板和神经管，在此期间细胞形态的改变和细胞分裂不发挥作用，但细胞的移动是自主的，由细胞极性突起完成，对夹层细胞发挥着牵引作用。与此同时，中胚层也经历着自主的汇聚延伸，由内外侧方向的双极突起来引导完成。中胚层和外胚层的中线结构主宰着神经细胞的行为：他们存在的情况下，神经板细胞显示外侧单极突起指向神经板的中线，当中胚层或者中线结构缺乏的时候，这些细胞显示出内外侧方向的双极突起。平面极性细胞通路调控了神经和中胚层的汇聚延伸。
此外，在小鼠中体轴的延伸发生在胚胎期7.5-8.5天，是先于闭合点1发生的，同样也依赖于平面极性细胞通路。活体成像显示神经上皮细胞会有组织的进入吻尾体轴方向连接形成的神经花环。然后这些神经环溶解新的内外连接形成，引导相邻组织延伸。与此同时，细胞顺着内外轴延伸，显示出突起活性并促进细胞进入内外侧夹层。
在果蝇中，平面极性细胞核心蛋白显示出高度极性化的细胞分布。在两栖动物中，这种极性依赖于Vangl2和Prickle复合体以及Vangl2磷酸化。而且Vangl2极性分布依赖于Rho激酶-诱发的肌球蛋白轻链的磷酸化，进一步Vangl2消耗可以废除肌球蛋白轻链的磷酸化，表明在平面极性细胞通路和肌动球蛋白动态间有反馈环。而在鸡的神经上皮细胞中，平面极性细胞通路分子Celsr1在前后连接中呈现特定的极性定位。Celsr1募集Dvl，激活Daam1，然后结合并激活PDZ-RhGEF。这可能进一步引起RhoA激活，肌球蛋白收缩，导致中线汇聚和神经板向内外侧方向弯曲。在小鼠中，基底部而不是顶部肌球蛋白IIB优先沿着前后轴分布。此外，在两栖动物中另一个平面极性细胞分子diversin沿着神经板内外侧轴。Rab11可以被diversin极性化和调控，与磷酸化的肌球蛋白轻链一起形成下游的效应分子。因此，可以说在吻尾轴和内外轴重平面极性细胞依赖的极性蛋白定位对于汇聚延伸、神经板弯曲和最终的神经管闭合非常重要，这条通路表达的下游效应分子在不同物种之间均为磷酸化的肌球蛋白轻链，该磷酸化对于汇聚延伸和神经板的弯曲均非常重要。
总的来说，汇聚延伸是神经板发育为神经褶做形态学准备的必备过程，主要是由Wnt/平面极性细胞通路调控，而颅脊柱裂的形成，就目前的研究现状，主要是由于Wnt/平面极性细胞通路缺乏或者突变引起的。
封面图片来自治疗白癜风什么方法好倍他米松磷酸钠
