闭经不孕之谜容易误诊的先天性肾上腺皮质增

医学博士，美国哈佛医学院博士后，主任医师，教授，博士研究生导师河北省内分泌代谢病诊疗中心副主任，医院临研中心主任中华医学会老年医学分会青年委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会青委，河北省药学会罕见病药学专委会常委，河北省医学会老年学分会副主任委员，河北省医学会内分泌学分会委员，擅长糖尿病、甲状腺疾病、矮小症等的诊治。

不孕和闭经是女性内分泌疾病的常见临床症状，多就诊于妇科和内分泌科，临床上多诊断为功能性疾病，忽视肾上腺这一性激素正常分泌的重要环节。本例以一名女性不孕闭经的诊治过程为例，揭开先天性肾上腺皮质增生症的神秘面纱。

主诉：婚后不孕6年，闭经5年

现病史：患者6年前婚后出现月经量逐渐减少，月经周期不规律且逐渐延长，逐渐延长至50-90天，且未采取避孕措施，亦未孕，至5年前闭经。近几年因闭经、不孕，医院，多次查妇科超声提示多囊卵巢，性激素示睾酮2.94ng/ml↑（0.06-0.82ng/ml），考虑“多囊卵巢综合征”，曾先后给予“二甲双胍、安替舒通、达因35以及中药等”药物治疗，期间曾有短暂月经周期恢复，4医院再次查妇科超声示子宫内膜0.37cm，右卵巢大小2.9×2.7×1.38cm，内可探及10-12个卵泡，最大卵泡1×0.94cm，左卵巢大小3.07×2.42×2.08cm，内可探及9-10个卵泡，最大卵泡0.91×0.8cm，抗心磷脂抗体阳性，病毒8项阴性,乙肝抗体阴性,肝肾功能、血糖、胸片未见明显异常，予以二甲双胍、安替舒通、地屈孕酮、麒麟丸等治疗。为求进一步诊治来我院，门诊查ACTH.8pg/ml↑（7.2-63.3pg/ml）；性激素六项：LH、FSH、E2正常，孕酮：＞40ng/ml↑（1.7-27ng/ml），睾酮：4.03ng/ml↑（0.06-

0.82ng/ml）。以“多囊卵巢综合征”收入我科。

患者自发病以来，饮食、睡眠可，二便正常，近6年体重增加7公斤。

个人史、月经史及家族史：，第二性征启动时间不详。家族中母亲无相关疾病史。父母非近亲结婚。父亲身高cm，母亲身高cm，弟弟身高cm，父母及弟弟体健。

入院查体：

T36.2℃P77次/分R18次/分BP/65mmHg，身高：.5cm，体重55kg。神清语利，皮肤粗糙，颜色较黑（尤其颜面部和四肢），无痤疮，无紫纹，双下肢汗毛及阴毛较重（间断需要进行人工退毛处理），无满月脸、水牛背，无向心性肥胖，甲状腺无肿大，心肺腹未见明显异常。身材匀称，乳房发育Tanner分期Ⅴ期，脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。外生殖器：阴蒂肥大，呈现尿生殖窦，符合PraderⅢ期。

问题1：患者闭经、高雄激素血症，应除外哪些疾病（多选）

A.多囊卵巢综合征

B.先天性肾上腺皮质增生

C.卵巢肿瘤

D.垂体肿瘤

E.肾上腺肿瘤

F.库欣综合征

答案：A、B、C、D、E、F

答案解析：根据患者的闭经不孕，高雄激素血症及多毛、女性男性化等体征，需要重点鉴别的疾病：先天性肾上腺皮质增生、肾上腺来源分泌雄激素增大的肿瘤、卵巢分泌雄激素增多的肿瘤，垂体肿瘤引起的GnRH分泌异常，LH、FSH、雌激素分泌减少，出现停经，多囊卵巢综合征。而库欣综合征可有表现为多毛，痤疮，月经失调表现，睾酮水平升高。

问题2为明确诊断，下一步最需要做哪些检查（多选）

A.血ACTH、皮质醇

B.染色体

C.肾素、血管紧张素、醛固酮

D.妇科超声

E.肾上腺CT

F.垂体MR

答案：A、B、C、D、E

实验室检查：

1.卧立位试验：

卧位肾素pg/ml/h↑(-pg/ml/h)

醛固酮pg/ml（30-pg/ml/h）

立位肾素pg/ml/h↑（-pg/ml/h）

醛固酮.7pg/ml（70-pg/ml/h）

ARR比值2.99

2.肾上腺皮质功能测定

皮质醇节律：8:.72ug/dl，16:.12ug/dl，0:.24ug/dl。

24小时尿皮质醇：.16ug/24h（30-）。

促肾上腺皮质激素：8:00:.5pg/ml↑（7.2-63.3pg/ml），

16:.3pg/ml（7.2-63.3pg/ml）↑

3.性激素

LH2.52mIU/ml、FSH3.40mIU/ml、雌二醇73.80ng/ml

孕酮＞40ng/ml↑（1.7-27ng/ml）

睾酮4.03ng/ml↑（0.06-0.82ng/ml）

17-羟孕酮.00ng/ml↑（0.3-2.34ng/ml）

雄烯二酮＞10ng/ml↑（10ng/ml）

脱氢表雄酮4.12ng/ml（0.8-10.5ng/ml）

4.染色体结果：46XX

5.妇科超声示：子宫内膜厚4.2mm，左卵巢大小29×21mm，7个卵泡，最大直径6mm，右卵巢大小35×14mm，10个卵泡，最大直径5mm；

6.肾上腺CT示双侧肾上腺体积增大伴结节样突起，以左侧较明显；（见下图）

7.垂体MR：示垂体柄稍右偏，余未见异常；（见下图）

问题3：根据上述检查结果，多囊卵巢综合征诊断是否成立？（单选）

A.成立

B.不成立

答案：B

答案解析：按照PCOS治疗，应用达因35，二甲双胍、安替舒通等，睾酮水平无下降（2.94ng/ml），声音粗，皮肤颜色较深：面部，四肢，体型偏瘦，身材矮小，.5cm。

而根据指南中PCOS诊断强调‘排除其他病因’为PCOS诊断标准的一项内容，需排除包括高雄激素血症或高雄激素症（库欣综合征状、非经典型先天性肾上腺皮质增生、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤等）和排卵障碍（功能性下丘脑性闭经、甲状腺疾病、早发性卵巢功能不全等）类似疾病是确诊的PCOS的条件。

问题4：对患者目前的可能的诊断是：（多选）

A.21-羟化酶缺陷症

B.3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症

C.11β-羟化酶缺乏症

D.肾上腺肿瘤

E.库欣综合征

F.17α-羟化酶缺乏症

答案：A、C

答案解析：患者不孕、闭经、多毛、身材矮小，化验显示血睾酮水平升高，而且ACTH升高、17-羟孕酮亦明显升高，伴有男性化特征，染色体核型为女性，垂体核磁未见异常，肾上腺CT显示双侧肾上腺体积增大伴结节样突起，初步考虑先天性肾上腺皮质增生（CAH），CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，而其中不同酶缺陷可以出现不同的临床表现。（1）11β-羟化酶缺乏症临床表现与21-羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻，可有高血压、低血钾和尿潴留。男性患者出现假性性早熟，女性患者出现男性化表现，实验室检查表现为11-脱氧皮质醇、睾酮升高、尿17-酮类固醇升高，皮质醇、醛固酮水平减低，有些患者可无高血压、低血钾的典型表现。（2）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症由于3β-HSDⅡ基因突变所，男孩可出现假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂；女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化，新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重。实验室检查可表现为皮质醇、醛固酮、雄激素水平减低，而尿17-酮类固醇水平升高。（3）17α-羟化酶缺乏症可出现低钾性碱中毒和高血压，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经，男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸。实验室检查可表现为皮质醇、雄激素、醛固酮水平减低，皮质酮、11-脱氧皮质酮(11-DOC)水平升高，可出现钠潴留、血容量增加、高血压。（4）21-羟化酶缺乏症21-OHD,由于其部分或者完全缺乏引起皮质醇合成减少，反馈引起ACTH增多，雄激素水平、孕酮、17-OHP增高。临床上可出现闭经、不孕、高雄、多毛，生殖器男性化、身材矮小、皮肤颜色加深等症状及体征。根据醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型：①典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75％)和单纯男性化型(SV，约占25％)，②非典型21-OHD(NACH）。单纯男性化型无失盐症状，主要表现为睾酮增高的症状和体征，女性表现为假两性畸形，男性表现为假性性早熟，共同表现为身材矮小，皮肤粘膜色素沉着。失盐型为21-OHD完全缺乏所致，雄激素、17-OHP等分泌增多，皮质醇、醛固酮分泌减少，高钾低钠，通常具有男性化表现。非典型型为21-OHD轻度缺乏所致，临床表现各异，发病年龄不一，在儿童期或者青春期才出现男性化表现，女孩可表现为初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症。

问题5：为进一步明确病因，患者的需进行的检查（单选）

A.肾上腺MRI

B.TB-spot

C.基因分型

D.中剂量地塞米松抑制试验

E.肾上腺穿刺活检

答案：C

答案解析：CAH是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时，必须做基因诊断确诊。

问题6，基因诊断明确为21-OHD，下一步治疗可以选用下列哪些药物（）

A.9-α氟氢可的松

B.地塞米松

C.泼尼松

D.氢化可的松

答案：B、C、D

答案解析：按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症，维持良好的生长发育。根据此患者闭经、不孕、高雄、多毛，生殖器男性化、身材矮小、皮肤颜色加深，无高血压、低血钾、低血钠等失盐表现，考虑患者为21-OHD单纯男性化型。成人可选用氢化可的松、强的松或地塞米松。长效糖皮质激素较受欢迎，因每日只需服用1或2次。典型CAH女性患者经适当治疗后能够怀孕，通常应用长效糖皮质激素调整月经周期，提高生育能力，但地塞米松可以透过胎盘抑制胎儿肾上腺功能，因此妊娠期间不能应用地塞米松。有可能怀孕的女性应服用能被胎盘11β-羟类固醇脱氢酶II灭火的糖皮质激素（强的松、强的松龙、氢化可的松），可用最小剂量的糖皮质激素有效控制雄激素过多症状。而无失盐表现可不予以盐皮质激素替代治疗，而防止过量引起的医源性高血压。

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