案例分享杆状体肌病
疾病概述
杆状体肌病（nemalinemyopathy,NM）为一种先天性肌病，呈常染色体显性或隐性遗传,也可见散发，主要表现为肢体近端肌肉和躯干肌无力和萎缩，并可逐渐发展为全身力弱，也可伴有面肌、舌肌和咽喉肌的无力。杆状体肌病由Go-nen等和Shy等于年首先报道，因在患者肌纤维中发现大量杆状体（nemalinebody）或称肌杆（rod）而得名。图片来源于网络临床表现
杆状体肌病具有广泛的临床表现，肌无力程度轻重不等，最严重的患儿在出生后无法自主呼吸；而症状较轻的患者仅有轻度肢体无力，病情稳定/不进展。根据临床症状严重程度及起病年龄，主要分为以下6型：
1.先天性杆状体肌病严重型（16.1%）：自发运动及自主呼吸，很快死亡；
2.中间型（20.3%）：较1稍轻，肢体肌力可达1级，通过呼吸支持可以维持生命，但不能行走；
3.轻症型（即经典型）（46.1%）：婴儿期/儿童期起病，主要以面肌、躯干肌无力，伴肌张力低下，运动发育迟缓，病情相对稳定，该类型为最主要类型；
4.儿童起病严重型（13.3%）；
5.散发的成人起病型（4.2%）；
6.少数骨骼肌病理发现杆状体（rod），但需诊断为骨骼肌细肌丝蛋白病或肌病伴杆状体以区别先天性杆状体肌病。
根据患者症状的严重程度对杆状体肌病进行分类，有助于判断该病的预后及可能的致病基因。但随着分子生物学的发展，特定基因变异对应特定的临床、病理表型，因此目前杆状体肌病的分类倾向于依据变异基因进行分类。尽管如此，某些变异基因可以有相似或共同的临床/肌群受累表现。
发病机制
目前已发现10种基因变异可引起杆状体肌病，其临床表现具有相似或者相同的症状。TPM3、NEB、ACTA1、TPM2、TNNT1、CFL2编码肌节细肌丝蛋白或相关蛋白，KBTBD13、KLHL40（KBTBD5）和KLHL41（KBTBD10）涉及到泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin-proteasomepathway,UPP），编码小于5/6结构域的KLHL蛋白，该蛋白属于标准KLHL蛋白家族（包括BTB、BACK、5/6Kelch结构域）中的一种，又被归类于KBTBD家族。
NEB是杆状体肌病最常见致病基因，该基因拥有个外显子，编码kDa的伴肌动蛋白，该蛋白为人类肌节中最大的蛋白之一，是细肌丝的组成部分，为肌动蛋白结合蛋白，具有高度重复序列结构，重复序列结构可以结合肌动蛋白。目前发现个NEB突变，均呈AR遗传且多为复合杂合突变，未发现常见的突变或热点突变，大部分为移码突变及无义突变，可见错义突变、剪切突变。由于NEB巨大，以往的DNA测序使用传统的Sanger法，仅局限于测序伴肌动蛋白的C-末端（因该端与Z线锚定），如今下一代测序技术（NGS）为NEB变异的诊断带来了极大便利，如ScotoM等使用NGS报道NEB基因55号外显子4bp重复的移码突变-c._dup（P.Valfs）。NEB还存在一些特殊突变，如一德系犹太人口于NEB基因的55号外显子及54、55号内含子部分区域发现bp缺失突变，为NEB分子生物学诊断带来了挑战。
ACTA1是最第二常见的致病基因，编码骨骼肌a-肌动蛋白（skeletalmusclealpha-actin），该蛋白存在于Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维中，约有25%的患者存在ACTA1基因突变。目前已发现余种ACTA突变，主要为错义突变，90%为AD遗传，10%为AR遗传。其中，约50%的患者表现为先天性杆状体肌病严重型。ACTA1也是唯一一个与核内杆状体相关的基因，该基因变异亦引起斑马体肌病（zabrabodymyopathy），也被认识是杆状体肌病的一种，目前世界上仅报道了几例，且骨骼肌病理不仅发现了斑马体，还显示了杆状体。
TPM2和TPM3基因分别编码β-原肌球蛋白（beta-tropomyosin）和α-原肌球蛋白慢（alpha-tropomyosinslow），遗传方式为AR/AD，占杆状体肌病5%以下。由于α-原肌球蛋白慢仅存在于慢肌肌纤维中（I型肌纤维），当肌细胞杆状体仅存在于I型肌纤维时，可优先考虑TPM3变异。
TNNT1和CFL2基因突变也会引起杆状体肌病，目前报道的均为AR遗传，CFL2编码肌肉的肌动蛋白结合蛋白丝切因子-2（actin-bindingproteinmusclecofilin-2），丝切因子-2缺乏可导致肌动蛋白解聚作用减少，导致其在肌纤维中的聚集形成杆状体。
KBTBD13基因被发现了一些AD遗传的错义突变；KLHL40、KLHL41和LMOD3基因均为AR遗传，目前报道了纯合/复合杂合突变，其中KLHL41基因移码突变可以导致严重的临床表现，新生儿即死亡；错义突变损害运动功能，患者可以存活至儿童晚期或成年早期。
RYR1基因导致的单纯的杆状体肌病非常少见，RYR1基因变异报道较多的是轴空/杆状体肌病。轴空/杆状体肌病在杆状体肌病中非常少见，已报道致病基因除了最多见的RYR1基因外还有NEB和ACTA1基因。
诊断检查
杆状体肌病主要通过肌活检病理进行诊断，该病肌肉病理有特征性改变：光镜下可见特征性杆状体分布。但随着分子遗传学的研究深入，相对无创的基因检测在该病的诊断、治疗及家庭遗传咨询方面，起到越来越重要的作用。对临床拟诊杆状体肌病而无条件行肌活检病理检查的患儿，可行遗传性肌病基因包检测以协助诊断，但病理诊断仍需依靠肌活检确诊。案例分享
患儿男，年12月出生，因“吞咽困难，全身肌张力低，出生史无异常。”入院。血液样本送康旭医学检验所，检验项目：全外显子Slim。检测发现了可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异。
入选理由：1.以下临床表型与该基因相关疾病表型相匹配：吞咽困难(HP:);口腔咽部吞咽困难(HP:0136);新生儿肌张力减退(HP:);严重的肌张力减退(HP:)。ACMG证据：疑似致病（PVS1,PM2）非常强致病证据PVS1：当某基因致病机制为功能缺失（Loss-of-function,LOF）时，该基因上的无义变异、移码变异、±1或2位置的剪切变异、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失变异；中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异。致病性报道：（参考数据库：HGMDPro、PubMed、ClinVar）c.CT变异尚未见文献报道蛋白功能损伤预测：c.CT：SIFT：-；Polyphen2：-；MutationTaster：disease_causing_automatic相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）1.杆状体肌病，2型，常染色体隐性遗传（OMIM:）a)可能出现的临床表型：尿道下裂；小阴茎；腭裂；高腭；大囟门；眼距过宽；长人中；低位耳；颈肌无力；眼肌麻痹；膈肌异常；肋骨变薄；拇指内收；攥拳手；腱反射减弱；运动发育迟缓；球麻痹；神经反射消失；新生儿肌张力减退；双侧面瘫；屈曲挛缩；异质性的；修长的身材；胸廓异常；胎动减少；羊水过多；早产；臀先露；畸形足；吞咽困难；肌病性面容；肺发育不良；呼吸暂停；频繁跌倒；少动；蹒跚步态；行走不能；脊柱侧弯；肌肉无力导致的呼吸功能不全；先天性多发性关节挛缩；呼吸衰竭；肌萎缩；脊柱强直；脊柱前凸过度；泛发性肌无力；中轴肌无力；肌电图神经源性变化；EMG:肌病样异常；婴儿期发病；四肢肌肉无力；近端肌肉无力；颈屈肌无力；杆状体；1型肌纤维优势；晚发远端肌无力；多发性产前骨折；严重的肌张力减退；面瘫；手背水肿；肌酸磷酸激酶轻度升高；结缔组织增多；面部神经麻痹；喂养困难；线粒体DNA耗竭；面部肌肉无力；口咽部吞咽困难；b)遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）。二代测序结果：一代验证结果：糖原贮积病，I型非酮症高甘氨酸血症脂蛋白脂酶缺乏线粒体DNA耗竭综合征肌张力障碍10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转