综述儿童鞍区和鞍上肿瘤的内分泌管理

《NeurologyIndia》年5-6月双月刊刊载[May-Jun;68(Supplement):S28-S32.]印度PuneUniversity的KhadilkarV和KarguppikarM撰写的综述《儿童鞍区和鞍上肿瘤的内分泌管理EndocrinologicalManagementofSellarandSupra-SellarTumorsinChildren.》(doi:10./-..)。中枢神经系统肿瘤及其治疗通常会导致儿童的内分泌疾病。手术技术、化疗和放疗的进步提高了中枢神经系统肿瘤患儿的生存率，但也增加了迟发作用的负担。由于垂体和下丘脑调节许多重要的身体功能，它们功能的丧失导致生长和激素环境的严重紊乱。本文综述了儿童常见鞍区和鞍上中枢神经系统肿瘤的临床表现、诊断和内分泌疾病的处理。管理主要分为两部分:(围手术期和术后)立即和长期。生长、发育、繁殖（reproduction）和内稳态（homeostasis）等重要的身体功能是由垂体腺体与下丘脑共同控制的。垂体腺前、后叶功能的部分性或完全丧失称为垂体机能低下。其病因包括垂体功能减退或垂体腺被完全损坏，或下丘脑分泌垂体释放激素不当。随着外科手术技术的改进以及化疗和放疗的出现，中枢神经系统肿瘤患儿的生存率提高，获得性垂体功能低下和其他内分泌疾病的发病率也有所增加。垂体功能低下可大致分为原发性(垂体的原发性疾病)和继发性(涉及下丘脑或垂体柄)。中枢神经系统肿瘤（鞍区和鞍上）颅咽管瘤垂体腺瘤髓母细胞瘤胶质瘤生殖细胞瘤室管膜瘤脑膜瘤脊索瘤囊性（Rathke裂囊肿、皮样囊肿、蛛网膜囊肿）医源性手术后放疗后全身化疗后临床特点获得性垂体机能低下，通常由肿瘤、创伤或感染引起，可发生在任何年龄，需要仔细评估。为了使临床表现变得明显，至少75%的垂体应被破坏。其表现可以是急性和危及生命的情况，如创伤性脑损伤、中枢神经系统感染、垂体卒中、垂体炎，也可以是定义不清、进展缓慢的垂体功能丧失。患者可能存在激素不足(生长激素、卵泡刺激素、促黄体生成素、促甲状腺激素和/或促肾上腺皮质激素)，或具有骨性病变(Langerhans细胞组织细胞增生症LCH)等潜在疾病的特征;双侧偏盲、呕吐、头痛等视野缺陷(颅内占位性病变ICSOL)。由于生长激素缺乏而导致的生长迟滞和由于生长激素过度分泌而导致的过度生长均是已知会发生的，前者更为常见。青春期的早期和晚期可能均有中枢神经系统肿瘤或其治疗的临床表现。颅咽管瘤的临床表现为生长迟滞、颅内压升高和视力下降。颅咽管瘤其他已知的内分泌表现为生长迟滞、肥胖、性发育障碍和尿崩症。中枢神经系统肿瘤中内分泌功能丧失的顺序在涉及下丘脑、垂体区域的肿瘤中，内分泌功能丧失的顺序是典型的。首先缺乏的是生长激素（GH），其次是促性腺激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、最后是促甲状腺激素（TSH）。生长激素缺乏在儿童中更为明显，其主要原因是生长迟滞，而低血糖症很少见。促性腺激素分泌的减少可能直到青春期才会被注意到。孤立性ACTH功能不全并不常见。尿崩症可能是朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis)和其他颅内占位性病变(ICSOLs）的首个临床表现，在其他症状出现之前。这些患者需要定期监测以早期发现其他内分泌功能的丧失。鞍区和鞍上中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤是小儿科年龄组最常见的中枢神经系统肿瘤。导致性早熟的下丘脑错构瘤也很常见。这些都是详细讨论，简要讨论其他肿瘤如泌乳素瘤，髓母细胞瘤，生殖细胞瘤，垂体腺瘤。以颅脑照射和化疗的形式治疗这些肿瘤也会引起内分泌疾病。颅咽管瘤(CP)颅咽管瘤(CPs)是鞍区和鞍旁区域的胚胎畸形（embryonicmalformations）。Zenker在年首次提出，Lewis在年首次尝试手术切除。Susman在儿科人群的垂体腺体中检测到鳞状上皮细胞。“颅咽管瘤”一词是由Cushing在年发明(coin)的。颅咽管瘤占所有儿童颅内肿瘤的1.2-4%。30%-50%的颅咽管瘤病例出现在儿童和青少年时期。虽然可以在任何年龄发现颅咽管瘤，但年龄分布呈双峰分布，第一个高峰在5-14岁，第二个高峰在50-74岁，且在性别分布上是均等的。它们可以是造釉质型（Adamantinomatous）(多见于儿童)或乳头型（papillary）。CTNNB1的外显子3突变与造釉质型相关，BRAF突变已在乳头型中得到确认。大多数颅咽管瘤出现在鞍区/鞍旁区域。53-75%的颅咽管瘤具有鞍上和鞍内成分，20-41%的颅咽管瘤具有单纯鞍上成分；鞍内的最为罕见，占5-6%。由于所处的位置，肿瘤可表现出对视觉通路、脑实质、血管和下丘脑-垂体轴（HP轴）的压迫作用。症状可能会在数周至偶尔数年的时间内进展。表现因年龄而异。颅内压增高、视野缺损、视乳头水肿和颅神经麻痹在较年轻的年龄组更为常见，而青少年常出现生长迟滞、青春期发育迟缓、肥胖，而性早熟和抗利尿激素不当综合征(SIADH)的发生率较低。约40-87%的患者在诊断时至少有一种激素缺乏。最常见的内分泌缺乏是生长激素(26-75%)，其次是促性腺激素(40%)，促肾上腺皮质激素(25%)和促甲状腺素(25%)。17-27%术前出现尿崩症(DI)。手术后，尿崩症在80-%的患者中是暂时性的，在40-93%的患者中是永久性的。治疗后出现GH(70-92%)、促性腺激素(80-95%)、促肾上腺皮质激素(35-88%)和促甲状腺素(39-95%)的激素缺乏。在病理上降低生长速度，这是该病的早期表现，会发生在年龄低至一岁的患者，但体重显著增加，可预测下丘脑性肥胖，出现往往较晚，就在诊断前不久。在诊断时，12-19%的患者出现肥胖，治疗后出现严重肥胖的患者高达55%。这使患者易患心血管疾病和代谢综合征。虽然导致肥胖的机制尚不完全清楚，但已经提出了迷走神经介导的高胰岛素血症（vagallymediatedhyperinsulinemia）和内源性瘦素不敏感（endogenousleptininsensitivity）的假说。对颅咽管瘤的检测，钆剂增强磁共振是标准的检查方法。最能在计算机断层扫描中发现钙化。2-4厘米的肿瘤是常见的，报道中最大可达12厘米。下丘脑错构瘤(HH)下丘脑错构瘤（HH）是位于下丘脑腹侧的先天性畸形。这些症状通常表现为典型的三合一症状:“痴笑性”癫痫、中枢性性早熟(CPP)和认知受损。与GLI3基因的基因突变有关联。推测中枢性性早熟(CPP)的发生是由于促性腺激素释放激素(GnRH)异位脉冲释放。下丘脑错构瘤（HH）的临床症状强烈取决于它所附着的下丘脑。那些附着在垂体前叶和垂体柄上的与早熟关系更密切。青春期首发症状的平均年龄：男性为3.7岁，女性为2.5岁。如果不进行治疗，这些孩子会发展发育第二性征，尽管身高在出现时异常地增高，但由于骨骺过早融合，他们最终会比他们的遗传潜能矮。诊断评估包括脑部MRI、骨盆超声（USG）检查和包括FSH、LH、雌二醇/睾酮的激素检测。在某些性早熟的患者中，可以通过GnRH刺激试验来确认诊断，以检测黄体生成素(LH)对GnRH的反应的上升程度。虽然有如腋毛和阴毛的发育等肾上腺功能初现（adrenarche）表现，且可能会进展，根据儿童体重，每月1-3次使用GnRH兴奋缓释剂（depotpreparationsofGnRHagonist）治疗，可以有效地阻止青春期的进展。月经初潮发生在停止治疗后的9-18个月，生育力保持完整。对于顽固性癫痫发作和固着的(sessile)肿瘤患者，,手术治疗通常是必要的。尿崩症可能是手术后会遇到的一过性的并发症。手术后应评估垂体功能，因为可能会出现垂体激素缺乏和下丘脑肥胖综合征。其他中枢神经系统肿瘤生殖细胞瘤生殖细胞瘤是最常见的生殖细胞肿瘤，中枢神经系统生殖细胞瘤占小儿脑肿瘤的3-5%。男性略微占优势(男:女1.88:1);49%位于鞍上，37%位于松果体，起自中线位置。有报道称，在唐氏（Down）综合征、Klinefelter综合征（先天性曲精细管发育不全）和Noonan综合征（有如眼距宽、眼睑下垂、招风耳等典型面容，伴有发育落后、胸廓畸形、矮小、鸡胸、乳宽距及男性隐睾等症状的家族性常染色体显性遗传病）中，生殖细胞瘤的发病率上升。KIT/RAS通路突变是生殖细胞瘤中最常见的突变。松果体肿瘤的常见表现为颅内压升高、视觉异常和Parinaud综合征(眼球震颤、上视麻痹、瞳孔光-近分离)。鞍上肿瘤的内分泌表现更为常见，最常见的是尿崩症（DI），其次是生长迟滞和青春期延迟。根据肿瘤的范围和位置，治疗包括手术、放疗和化疗。垂体腺瘤(PA)虽然它是成人中最常见的垂体疾病，但在儿童中很少见，占小儿人群小脑幕上肿瘤的不到3%。这些通常是良性的，症状是由于内分泌功能亢进或由于颅内压改变。发现的腺瘤可以分泌ACTH，泌乳素，生长激素，很少分泌TSH。泌乳素瘤泌乳素瘤的表现不同于头痛、视觉障碍、男性乳房发育（gyne

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