神经综述抗癫痫药物的致畸作用

全世界有0.3％-0.7％的孕妇患有癫痫，妊娠期若停用抗癫痫药物(antiepilepticdrugs，AEDs)很可能难以控制孕妇癫痫发作，进而增加孕妇和胎儿的死亡率。孕期服用AEDs是否会导致胎儿畸形，孕妇是否会将癫痫遗传给子女，妊娠期服用AEDs是否对孩子以后的精神状态和情感发展有影响，这些问题始终困扰着广大育龄期妇女和临床医生。如何为癫痫孕妇合理选择AEDs具有重要的临床意义。

癫痫孕妇分娩出的婴儿生长发育迟滞、头面部畸形以及手指畸形的发生率较高，究竟是由于孕妇本身癫痫所致，还是AEDs对胎儿的影响一直存有争议。直至年Holmes研究证实了AEDs具有致畸性。Holmes研究结果显示，癫痫孕妇妊娠期间服用AEDs者（包括只使用过一种AEDs者3例和使用过两种及两种以上AEDs者93例（的婴儿畸形率均明显高于健康对照组孕妇（共名）出生的婴儿，而妊娠期间未服用AEDs的癫痫孕妇（共98例）所生婴儿的畸形率与健康对照组无统计学差异，表明畸形婴儿主要与服用AEDs有关，而非由癫痫病本身引起。

.1苯巴比妥（PB）Muller-Kuppers早在年即对PB所致胎儿相关畸形进行了报道。Hernandez-Diaz等对-年北美AEDs孕妇注册中心登记的名使用AEDs单药治疗的癫痫孕妇的数据进行分析，结果显示妊娠期使用PB与婴儿唇腭裂和心血管畸形有关；其中有例孕妇妊娠期接受PB单一治疗，婴儿畸形率为5.5％，相对于妊娠期未接触过任何AEDs的孕妇来说，其相对危险度（relativerisk，RR）为5.1（95％CI：1.8-14.9）。

.苯妥英Speidel等第一次提出婴儿畸形与苯妥英的使用有关。但目前研究尚未明确苯妥英单药应用是婴儿重要的致畸因素。

.3卡马西平卡马西平是癫痫部分性发作的首选药物，过去一直被认为是AEDs中致畸率最小的药物，但该药可干扰叶酸代谢，会增加神经管畸形的风险。Jentink等研究结果显示，与妊娠期未接触过AEDs的婴儿相比，接触过卡马西平的婴儿发生脊柱裂的比值比（oddsratio，OR）为.6（95％CI：1.-5.3），但唇腭裂、脑脊髓膜膨出和尿道下裂的风险无明显增加。

.4丙戊酸丙戊酸为癫痫全面性发作的首选药物，其引起的最严重的畸形为脊柱裂。澳大利亚注册中心调查名孕妇发现，单药应用丙戊酸的致畸性是应用其他AEDs或未应用AEDs者的3倍，且其致畸性呈剂量反应关系。Jentink等研究发现，丙戊酸每天用量超过mg有较高的致畸性，妊娠期前3个月丙戊酸单药应用也可明显增加胎儿先天畸形的发生率。

.5乙琥胺乙琥胺临床上主要治疗癫痫失神发作，因其单独使用会引起癫痫全面强直-阵挛发作，一般常联合用药。失神发作一般在育龄期前即停止发作，所以目前关于其致畸性的前瞻性研究结果尚不明确。

.6苯二氮卓类氯硝西泮和地西泮常作为抗癫痫治疗的辅助药物。Wide等曾报道48例使用过氯硝西泮的孕妇分娩出3例畸形婴儿，但经病例对照研究结果却显示地西泮与婴儿畸形风险性之间无相关性（OR=1.，95％CI：1.0-1.4）。

自0世纪90年代初，新型AEDs在临床上被广泛应用，尽管其单一用药的疗效并没有传统AEDs好，但其毒副作用却较低，一般被用作辅助治疗。丹麦一项研究证实，妊娠前4个月服用过拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯或左乙拉西坦的孕妇所产婴儿的畸形率并未明显高于未服用AEDs孕妇所分娩的婴儿。这与澳大利亚相关研究结果一致。但目前有关AEDs的致畸性研究结果并不一致。

3.1拉莫三嗪拉莫三嗪是治疗育龄期妇女特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药，一般常与其他AEDs联用。Vajda等调查了例妊娠期接受AEDs单药治疗的孕妇，未发现拉莫三嗪与婴儿畸形有关，经Logistic回归分析也未观察到随拉莫三嗪药物剂量增加与婴儿畸形有关。但有研究指出，与正常摄入量相比，当母体拉莫三嗪摄入量超过mg/d时，婴儿畸形率明显升高。由于妊娠期拉莫三嗪的药物清除率明显增高，导致孕妇体内血药浓度较低，所以妊娠期应密切







































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