心境稳定剂的常见副作用及其管理临床必

近二十年来，若干种药物被用于治疗双相障碍（双相障碍）急性期及预防双相障碍复发。这些药物中，无论是单药或是联合治疗，「经典」心境稳定剂仍被视为双相障碍急性期及长期治疗最为有效的药物，在大部分国际临床指南中均被作为一线或二线治疗药物。其中：

▲锂盐可谓双相障碍治疗的一座里程碑，多年来丰富的使用经验使其成为预防双相障碍复发的相对安全的药物，尤其是对于那些存在自杀风险的患者。

▲尽管存在某些顾虑（如育龄期女性的使用问题），但丙戊酸盐同样被所有主流指南推荐用于急性躁狂及双相障碍维持期的治疗。

▲对于抑郁相为主的双相障碍患者，拉莫三嗪是一种地位明确的治疗选择，尤其是联合治疗。

▲卡马西平和奥卡西平治疗双相障碍的证据相对有限，被视为二线及三线治疗选择。

一般而言，双相障碍人群罹患躯体疾病的风险高于一般人群；而作为一种慢性疾病，双相障碍本身即需要长期乃至终生的药物治疗及监测。治疗相关不良反应（AE）是双相障碍管理过程中的重要考量因素，可能涉及治疗调整及额外的药物使用，损害患者的总体健康状况、功能水平及生活质量，影响患者的治疗依从性。

以下为常用经典心境稳定剂的不良反应风险（点击看大图）：

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丙戊酸盐

常见较轻的不良反应（AEs）包括胃肠道AEs、包括震颤及镇静在内的神经系统症状，以及无症状性肝转氨酶升高，后者具有剂量依赖性，故降低剂量或可改善。

血液系统改变

主要包括血小板及白细胞减少，发生率5-60%；通常无症状，在停药后可完全逆转。20%的患者可能存在剂量依赖性血小板减少，但一小部分病例血小板计数可50,/μl，此时丙戊酸盐血药浓度总体较高（80–μg/ml），患者可表现出瘀点、瘀斑等相应症状。其他相对少见的情况包括凝血病、贫血、白细胞减少及低纤维蛋白原血症，常见于高剂量时（μg/ml）。

转氨酶升高

使用丙戊酸盐的患者中，无症状性转氨酶升高的发生率约为40%，肝脂肪变性为61%。由于肝脏问题导致停用丙戊酸盐的情况并不多见。尽管发生频率不高，也非剂量依赖性，但特发性肝衰竭可能致命，须重视，潜在危险因素包括年龄＜3岁（不太可能出现在双相障碍的治疗中）、联用抗癫痫药物及发育迟滞。

胰腺炎

多为轻度，但可能致命；主要累及癫痫患者，但双相障碍患者同样可能出现，40%出现于治疗前3个月，70%出现于治疗第1年。该AEs为特发性，无法预测，但已确定的危险因素包括低龄及联合用药。

高血氨继发脑病

曾于癫痫患者队列中被描述，起病较急（1周内），症状通常在3-4天内出现，立即停用药物可逆转。联用抗癫痫药物是危险因素，但此种情况较少出现在双相障碍患者中。遗传素因可能也是危险因素，故双相障碍患者也应考虑。

体重增加

长期治疗时常见。丙戊酸盐单药治疗时，体重较基线增加＞10%的发生率约为50%，可能影响患者对治疗的接受度。可能在用药2-3个月后即出现，并在治疗过程中持续数月至数年。一项随访超过10年的研究显示，长期使用丙戊酸盐与腹型肥胖相关。在癫痫患者中，丙戊酸盐单药使用时间与加速动脉粥样硬化相关。

高雄激素症状

丙戊酸盐可升高雄激素水平，导致女性患者出现多毛、痤疮及脱发等症状，发生率约0.5-4%；通常程度较轻，且为一过性。多囊卵巢综合征（PCOS）须重视：接受丙戊酸盐治疗的女性患者PCOS发病率约为使用其他抗癫痫药物者的1.95倍。两项对照研究显示，丙戊酸盐并不显著升高催乳素水平。

神经系统症状

血药浓度较高时，丙戊酸盐可导致细颤，降低药物剂量可加以改善；在老年人中，低剂量治疗多年后可能导致帕金森征。丙戊酸盐可能导致与治疗相关的轻度认知功能损害，主要影响精神运动速度、注意及记忆。

对后代的影响

丙戊酸盐单药治疗下，后代宫内先天畸形率为6-11%，重大畸形风险高于卡马西平及拉莫三嗪。除对胎儿的短期风险之外，妊娠期暴露于丙戊酸盐可能对后代造成长期影响：相比于其他抗癫痫药物，后代6岁时的智商（IQ）较低。胎儿暴露于丙戊酸盐与认知能力下降存在剂量依赖关系，涉及多个认知域。视具体对比药物的不同，暴露于丙戊酸盐的儿童的平均智商较暴露于其他抗癫痫药物者低8-11。

锂盐

常见急性AEs通常为一过性，包括胃肠道紊乱（恶心、味觉障碍、呕吐、食欲下降及腹泻）、疲劳、无精打采、烦渴、多尿及外周静息状态下的细颤。这些AEs多发生于起始锂盐治疗或血锂水平快速增加时，可通过降低药物剂量加以管理，

皮肤AEs

主要为痤疮，发生率3.4-45%，尤其多见于男性，通常在锂盐治疗第1周内出现。锂盐相关银屑病的发病率估计为1.8-6%。

认知AEs

轻度认知受损症状在血锂浓度较高时较常见。与体重增加及情感迟钝类似，认知AEs同样是患者尤其难以忍受的AEs。然而，meta分析显示锂盐对认知功能的损害微乎其微，而血锂浓度对认知功能的影响仍未得到澄清。

震颤

发生率可达65%，严重震颤可能是锂盐中毒的征象。另外，恶心、腹泻及视物模糊同样可能是中毒的征兆。

肾功能损害

长期使用锂盐可影响肾功能，肾损害可能于多年锂盐治疗后发生。尽管锂盐可降低肾小球滤过率（GFR），但这一损害在大部分患者中并无临床意义。长期锂盐治疗极少导致终末期肾病，在使用锂盐超过15年的患者中发病率为1%，在全部使用锂盐的患者中为0.53%，一般人群为0.2%。年龄较大的锂盐使用者慢性肾脏病、急性肾损伤及肾性尿崩症的6年期患病率分别为13.9%、1.3%及3.0%。

甲状腺功能异常

使用锂盐的患者中，甲状腺功能减低的患病率约为20%，50%的患者可能出现甲状腺肿。相比于男性，女性患者更易出现甲状腺功能异常，她们中的22%可出现甲状腺功能减低，且使用锂盐10-20年者的风险与使用超过20年者并无差异。

甲状旁腺功能异常

锂盐对甲状旁腺功能可产生显著影响，可导致甲状旁腺功能亢进及高钙血症。使用锂盐的患者甲状旁腺素（PTH）及钙离子水平显著升高，罹患甲状旁腺功能亢进（8.6%）及高钙血症（24.1%）的比例显著更高。

（然而，锂盐对于高催乳素血症风险较高的双相障碍患者可能是安全的选择：此类药物可降低血催乳素水平，尤其是长期治疗时。）

体重增加

Meta分析显示，使用锂盐者出现具有临床意义的体重增加（＞7%）的比例显著高于安慰剂。

心脏电生理异常

治疗剂量的锂盐与心房及心室的电不稳定性相关，但这些改变应被视为患者对心血管不良事件较为敏感的风向标，而非具有临床意义的异常。

性功能障碍

发生率约为三分之一，可能导致治疗依从性下降。临床报告显示，锂盐可减少性相关的观念，降低性欲，恶化勃起功能障碍，损害性满意度。

致畸风险

从绝对意义上讲相对较低。后代心脏发育不良可在妊娠早期通过超声扫描得以识别，并在宫中得以纠正；权衡利弊后，妊娠期停用锂盐或许并不合理。

拉莫三嗪

双相障碍的长期治疗中，拉莫三嗪的耐受性良好，对于以抑郁相为主的双相障碍患者可谓较好的治疗选择。针对12项安慰剂对照研究的汇总分析显示，拉莫三嗪最常见的AEs包括头痛（24.4%）、恶心（12.8%）及各种皮疹（8.2%），与安慰剂相仿。拉莫三嗪组患者发生镇静的风险高于安慰剂，且与剂量无关。

与其他抗癫痫药相比，拉莫三嗪在神经认知方面的安全性较好；拉莫三嗪对代谢指标及癫痫患者动脉硬化无显著影响，导致体重增加的证据更少；拉莫三嗪与癫痫患者性功能的改善相关。

皮疹

拉莫三嗪的常见AEs，使用推荐治疗剂量的患者中发生率接近10%。皮疹的形式可以从荨麻疹到多形红斑，再到包括高敏综合征、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症在内的严重反应。总体而言，在遵循推荐滴定策略的患者中，严重皮疹的发生率很低。针对安慰剂对照研究的分析显示，成人患者拉莫三嗪单药治疗时严重皮疹（包括Stevens-Johnson综合征在内）的发生率约为0.08%（0.8/1），联合治疗时约为0.13%（1.3/1）。

对后代的影响

宫内暴露于拉莫三嗪的胎儿发生重大先天性畸形的比例为1.9%，剂量超过mg/d被视为具有致畸风险。与一般人群相比，拉莫三嗪与唇裂风险10-24倍的升高相关。目前认为，就认知方面而言，胎儿暴露于拉莫三嗪较其他抗癫痫药相对安全。

卡马西平/奥卡西平

卡马西平的耐受性问题并不少见，治疗指数相对较低。最常见的AEs包括共济失调、恶心、头晕、困倦、呕吐、视觉模糊、复视；相对少见的AEs包括便秘、口干、勃起障碍、脱发、头痛、光敏、多尿及耳鸣。

严重及危险生命的AEs主要为变应反应（Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症）。这些AEs与特殊的HLA-抗原表达（HLA-B2）相关，在亚洲人群中常见。

血液系统改变

包括少见但严重的再生障碍性贫血（AA）、粒细胞缺乏症及全血细胞减少。使用卡马西平的患者中，轻度贫血的发生率小于5%，持续性白细胞减少的发病率为2%。致命的再生障碍性贫血很少见，但很严重，发生率为1/50。卡马西平所致血小板减少同样少见，治疗开始不久后出现；通常无症状，但也可能表现为皮疹、发热及关节痛。

心律失常

卡马西平可导致心动过缓及阿-斯发作，故应避免用于存在房室传导问题的患者。

性腺机能减退

卡马西平可降低雌二醇、孕酮及睾酮水平，导致女性停经或月经稀发及男女性的性功能障碍及生育力低下，但上述问题在停药后均可完全逆转。包括卡马西平及奥卡西平（奥卡西平）在内的酶诱导剂可降低生殖激素水平，表现为性方面的AEs。

系统性红斑狼疮样症状

虽然少见，但卡马西平可导致类似系统性红斑狼疮的症状，可能于卡马西平治疗开始后数月甚至数年后出现，症状通常较轻。

甲状腺指标改变

奥卡西平（奥卡西平）及卡马西平均可导致甲状腺素及血游离甲状腺素水平变化，但TSH水平正常。上述异常并无显著临床意义。

动脉粥样硬化

卡马西平并不导致显著的体重增加，但卡马西平单药治疗的时长与癫痫患者动脉粥样硬化的加速形成显著相关。

认知副作用

卡马西平与奥卡西平所导致的认知问题通常为轻度，主要累及精神运动速度、注意及记忆。

致畸性

卡马西平具有致畸性，后代于宫内暴露后发生先天畸形的绝对风险为2.9%，其中神经管缺陷（主要是脊柱裂）的风险约为0.5-1%。大部分研究认为，后代较差的认知转归不应归因于卡马西平暴露。

关于奥卡西平

作为卡马西平的备选药物，奥卡西平并不常用于双相障碍的治疗。然而，奥卡西平同样与其他药物存在相互作用；另外，低钠血症在使用奥卡西平的患者中较卡马西平更为多见及严重，当患者联合应用利尿剂及SSRIs时更为常见。

管理

核心信息

▲与实际发生的药物不良反应（AEs）相比，患者对于药物的态度及恐惧影响治疗依从性的情况更为常见。

▲针对心境正常的患者开展早期心理教育，如告知患者常用精神药物副作用的相关信息，可能有助于调整患者针对药物的态度和信念，进而改善治疗依从性。

▲即便在结构化的干预无法实施时，临床医师也应鼓励患者主动报告AEs。

▲很多AEs（包括恶心、腹泻及呕吐等）可以通过优化药物剂量，即使用最低有效剂量加以管理。复杂AEs则需多学科专家的介入。

认知副作用

认知损害可能对患者造成精神痛苦，进而损害治疗依从性。双相障碍（双相障碍）患者的认知损害累及多个维度，且独立于药物治疗；然而，针对双相障碍患者的认知评估在临床中常常被忽略。事实上，医师应使用快速简捷的工具对双相障碍患者的认知功能进行常规筛查，如COBRA量表。

对于认知功能显著受损的患者而言，在常规治疗的基础上联合认知矫正治疗是必需的。考虑药物自身的认知耐受性问题，联合此类项目可能为患者带来具有显著的收益。

皮肤症状

1.痤疮

轻到中度痤疮可考虑局部使用水杨酸制剂，口服抗生素，针对女性患者的抗雄治疗，口服异维A酸，以及其他联合治疗。

2.脱发

通常无需停药，毛发即可自行重新长出；停药也可逆转脱发的进程。

3.Steven-Johnson综合征或毒性中毒性表皮坏死松解症

用药前预先筛查相关HLA等位基因，可避免上述危及生命的副作用。作为生物标志物，这一方法已应用于临床实践。

4.银屑病

局部外用激素、角质松解剂及维生素D类似物，口服类视黄醇，联合补骨脂素及紫外线疗法，以及甲氨蝶呤。对于难治性银屑病患者，应考虑停用锂盐，换用另一种心境稳定剂。

内分泌系统

1.高催乳素血症

通常无症状。临床后果可能在用药早期出现，也可能在用药较长时间后伴随其他严重躯体疾病而出现。一些心境稳定剂在此方面具有保护作用，或对催乳素水平无显著效应，如锂盐及丙戊酸盐（丙戊酸盐）。

2.甲状旁腺问题

鉴于锂盐治疗的患者中，甲状旁腺发生改变的比例被低估，因此血钙（以及甲状旁腺素[PTH]）应被纳入常规实验室检查。

3.多囊卵巢综合征（PCOS）

医师应考虑丙戊酸盐与女性患者PCOS之间的相关性，后者与包括肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症及血脂异常在内的代谢问题相关，从长远来看与内分泌恶性肿瘤也具有相关性。女性患者使用丙戊酸盐单药或联合治疗时，应常规对PCOS开展监测。

4.甲状腺问题

对于使用锂盐治疗的患者，若为年龄＞45岁的女性，建议每3-4个月常规监测TSH及FT4；其他患者宜每6-12个月监测一次。对于使用锂盐治疗前既已接受甲减治疗的患者，锂盐治疗开始4-8周后即应复查血TSH及FT4。此类患者通常需要甲状腺激素替代治疗。

胃肠道

1.高血氨症

及时停用丙戊酸盐即可逆转。

2.肝功能

在使用高剂量抗惊厥药或联用不同抗惊厥药之前，医师应对肝功能进行监测。老年患者出现肝脏AEs的风险更高。

3.恶心、腹泻及呕吐

锂盐治疗中较常见，程度一般较轻。调整锂盐的剂量或许有帮助，但要注意：这些症状也可能是锂盐中毒的症状。因此，血锂浓度的问题也需要考虑。

4.胰腺炎

停用丙戊酸盐后，轻度胰腺炎即可逆转。

血液系统

1.开始卡马西平治疗

在启动卡马西平治疗前，应进行全套血细胞计数检查；对于白细胞低于正常值或处于正常下限的患者，应持续监测12周。只有在白细胞＜3/mm3，中性粒细胞＜1/mm3，或在任何程度白细胞下降的基础上发生感染时，才应停用卡马西平。

对于使用卡马西平的儿童而言，1mg/d的叶酸可改善与卡马西平相关的血细胞异常，这一效应与体重无关。然而对于成人而言，尚无推荐的最优剂量。

2.血小板减少

使用丙戊酸盐治疗的女性应密切监测全血细胞计数，尤其是当血药浓度＞80mg/mL时。对于老年人而言，这一点尤其重要，这一群体可能需要减量。

免疫系统

1.严重皮疹

绝大部分情况下，立即停药可以解决这一问题。

2.系统性红斑狼疮（SLE）样综合征

该情况往往由卡马西平治疗所引起，在停药后可完全逆转。

代谢问题

1.心血管风险

精神科医师应与初级保健医师展开合作。然而，病情的严重性（如自知力不全、阈下抑郁症状等）可能使情况复杂化。因此，将精神科治疗与躯体病治疗无缝对接的特殊医疗模式或有必要。

2.代谢综合征与体重增加

对于使用丙戊酸盐的患者而言，建议持续监测体重、BMI及血压。鉴于双相障碍患者通常较早即显现出代谢问题，人们应开展针对心血管危险因素的系统筛查及治疗，这一过程与具体使用的治疗手段无关。对于已经共病肥胖的双相障碍患者，宜使用对体重无影响或降低体重的药物。遗憾的是，很多有效的治疗药物均可导致体重增加。行为层面上的体重管理手段或可用于这些患者。

神经系统

1.高血氨性脑病

丙戊酸盐所致高血氨性脑病需要停药，这一点已形成共识；此外，其他多种手段也被成功用于该情况的治疗，如肉碱、乳果糖、新霉素及限制蛋白摄入。若血氨浓度超过μmol/L，或在高氨血症后继发显著的临床症状，应及时进行血液透析，以降低血氨水平。

2.震颤

β受体阻滞剂（如普萘洛尔）及维生素B6可有效减轻震颤。鉴于SSRIs可加重震颤，且对双相障碍患者的收益并不明确，应谨慎考虑换用其他药物的可能性。

肾脏

使用锂盐时应密切监测肾小球滤过率（GFR）。高龄患者尤其应密切监测，且其他肾脏损害的风险因素也应加以考虑。

若患者出现多尿及烦渴的表现，血锂浓度应维持在小于0.8mEq/L；若症状严重，可联用利尿剂（难治性病例可考虑使用吲哚美辛）。

性副作用

针对抗惊厥药性副作用的文献存在偏倚，因为这些研究主要针对的是癫痫患者，而这些患者本身即可能存在性方面的问题。相比而言，拉莫三嗪对性的影响相对较小。

一项新近发表的为期6周的随机双盲研究显示，对于存在锂盐相关勃起功能障碍的双相障碍患者而言，联用阿司匹林mg/d或可改善这一不良反应。对症治疗方面，PDE-5抑制剂（西地那非、他达拉非及伐地那非）可能是唯一的选择。

致畸性

总体而言，相比于未暴露或暴露于单药的患者，产前暴露于抗癫痫药联合治疗的儿童认知及行为预后似乎更差；单药治疗时，丙戊酸盐导致神经发育缺陷的风险高于其他制剂。处于生育年龄的女性应避免联合应用心境稳定剂或丙戊酸盐治疗。锂盐致畸的风险并不确定，因此在妊娠期停用锂盐之前，宜谨慎权衡利弊。

结语

应鼓励患者主动报告AEs。早期心理教育可改善治疗预后。监测血药水平或有助于医师在有效性及耐受性中找到平衡点，尤其是在使用锂盐时。

文献索引：MurruAetal.ManagementofAdverseEffectsofMoodStabilizers.CurrPsychiatryRep.Aug;17(8):.doi:10.7/s--0-z.

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